人乳头瘤病毒和有传染性的癌症

关于长角兔子的故事在坊间流传了几个世纪，最终凝结成了“鹿角兔”的传说。在美国怀俄明州街头售卖的明信片里，你很容易看到鹿角兔在草原上跳来跳去的照片，看上去真像长了一对鹿角的兔子。如果运气好的话，你甚至有可能看到真的鹿角兔——虽然不是活的——餐厅有时候会挂一个鹿角兔的头在墙上。

从某种意义上来说，这个传说基本是杜撰的。大多数鹿角兔只是标本制作中的骗人把戏，人们只是单纯把鹿角粘在了兔头上。不过也如同大多数传说一样，鹿角兔的故事还是有原型的。有些兔子的确会从头上长出像角一样的肿块。

20世纪30年代，美国洛克菲勒大学的科学家理查德·肖普（Richard Shope）在一次打猎途中听说了鹿角兔的故事。他让朋友替他抓了一只，取了一些组织送到他手里，好让他分析一下“鹿角”究竟是由什么组成的。此前，肖普的同事弗朗西斯·劳斯（Francis Rous）用鸡做过一个实验，该实验结果显示病毒可能会引发肿瘤。当时许多科学家对此表示怀疑，不过肖普还是想看看，兔子头上的角会不会也是由某种病毒导致的肿瘤。为了检验这个猜想，肖普把角磨碎，溶在液体里，再用瓷过滤。瓷这种材料中间有细微的气孔，只有病毒才能通过。接着，肖普把滤过液涂在健康兔子的头上。原本健康的兔子也长出角来了。

肖普的实验不仅说明“鹿角”里含有病毒，也说明角的确是这些病毒从受到病毒感染的细胞里“造”出来的。做出这个发现之后，肖普把手头的兔子组织转交给了劳斯，劳斯继续研究了几十年。他把含有病毒的液体注射到兔子身体内部（而不是涂在表面），这种操作没有让兔子长出之前那种无害的角，却引发了更为可怕的癌症，接受注射的兔子全都死了。因为发现了病毒和癌症之间的联系，劳斯获得了1966年的诺贝尔生理学或医学奖。

肖普和劳斯的发现给科学家开启了思路，更多人开始在其他动物身上寻找奇怪的肿块。奶牛的皮肤上有时候会长出巨大而畸形的增生，像葡萄柚一样大。事实上，哺乳动物，从海豚、老虎到人类，都会长疣。极个别的情况下，长了疣的人看起来也像长了鹿角。

20世纪80年代，印度尼西亚一位名叫德德（Dede）的十几岁男孩身上开始长疣，不久就长了满手满脚。他没法在一般的地方正常工作，只好加入了“怪人秀”供人参观，久而久之获得了“树人”的称号，出现在各种新闻报道里，2007年医生从他身上切下将近12斤的疣。然而，新的疣又长了出来，德德不得不持续不断地接受手术治疗。

原来，德德身上这些莫名其妙的增生，以及其他人和哺乳动物身上的增生，全都是同一种病毒导致的，而这种病毒也正是导致兔子头上长角的元凶。它的名字叫乳头瘤病毒，英文名papillomavirus则更加形象地描述了病毒的效果——被感染的细胞上会长出芽（papilla源自拉丁文，表示“芽”）。

20世纪70年代，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）猜测，乳头瘤病毒对人的危害可能远不止皮肤长出小疙瘩这么简单。他怀疑女性的宫颈癌或许和这种病毒有关。此前的研究显示，宫颈癌的传播方式和性传播疾病比较相似。例如，修女得宫颈癌的概率就比其他女性低得多。有些科学家据此怀疑某种性传播病毒会让人患上宫颈癌。乳头瘤病毒有引发癌症的“前科”，因此豪森将目标锁定在了乳头瘤病毒上。

如果假想是真的，那么宫颈的肿瘤组织里就应该可以检出病毒。豪森找来一些组织切片，一点点地整理它们的DNA，这个工作做了好几年。1983年，他终于从样本中发现了乳头瘤病毒的遗传物质，随着研究推进，他在样本里确定了更多乳头瘤病毒株。自豪森公开他的发现至今，科学家已经相继确定了上百种人乳头瘤病毒（简写为HPV）的病毒株。豪森也因此分享了2008年的诺贝尔生理学或医学奖。

无数女性因为宫颈癌丧生，豪森的发现终于把HPV送到了医学研究的聚光灯下。HPV会让人长出巨大的肿瘤，有时甚至能把子宫或肠道都撑破，随后造成的出血可能是致命的。每年，宫颈癌会夺走超过27万名女性的生命，是造成女性死亡的第三大元凶，仅次于乳腺癌和肺癌。

所有的宫颈癌都始于HPV感染，始于病毒把自己的DNA注入宿主细胞。HPV尤其擅长感染上皮细胞，这种细胞构成了我们人体大部分的皮肤及黏膜。病毒的基因最终会跑到宿主细胞的细胞核里，这里装着细胞自己的DNA，细胞会把HPV的基因一起读取出来，并生产病毒的蛋白质。这些蛋白质就开始改变细胞了。

包括鼻病毒和流感病毒在内的许多病毒都会在宿主细胞里疯狂复制。它们不顾一切地制造出更多的个体，把宿主细胞塞得满满的。最终细胞会被撑破，细胞也就死了。HPV的策略则完全不同。它们并不急于杀死宿主细胞，而是让宿主细胞自我复制出更多宿主细胞。宿主细胞越多，生产的病毒就越多。

但是，让细胞加速分裂可不是一件简单的事，要知道，病毒只有区区8个基因。正常细胞分裂的过程极其复杂。首先，细胞接受到来自外界和内部的信号，“决定”开始分裂，然后它们调动起一群数量庞大的分子，大家协同工作，重新排布所有的细胞内容物。通过细胞骨架的纤维结构重排，细胞内容物被推到细胞的两端。同时，细胞会复制出一套新的DNA，这一套DNA有多达32亿个字母（碱基），所有这些碱基被组织成46组，也就是46条染色体。细胞必须把这些染色体均等地拉到细胞两端，然后在细胞即将分裂的地方重新建一堵墙，把细胞一分为二。

这个过程看似繁忙，实际上是非常有序的，有些分子专门行使着监工的职责。如果细胞有癌变的迹象，这些分子就会让细胞自杀。要操纵这个过程，HPV只需要生成少量的蛋白质，这些蛋白质既能对细胞周期中关键的节点进行干扰，让细胞加速分裂，又不至于让细胞杀死自己。

人体的许多种细胞都是在孩童时期生长得最快，后来逐渐放慢节奏甚至完全停下来。但HPV所感染的上皮细胞并非如此，它们在人的一生中不停生长。这些细胞最初是从我们皮肤下面浅浅的一层生发出来的。上皮细胞一边分裂，一边把新生成的一层细胞往上推。随着分裂和上移，这些细胞变得越来越不像自己的前身。它们会合成更多硬度更高的蛋白质，也就是角蛋白（角蛋白也是指甲和马蹄的主要成分）。这些角蛋白能让最表面的皮肤更好地抵御来自阳光、化学物质和极端温度的伤害。最外层的表皮细胞最终还是会死去，而下面的细胞又后浪推前浪地顶上。

面对上皮细胞的这种枯荣换代，HPV得想办法如何能不被“传送带”推向死亡的终点。被HPV感染的细胞向上移动，实际上也在不断靠近它们生命的终点。病毒能感受到宿主细胞靠近表面，然后改变策略。之前，它们会让细胞更快地分裂，在靠近体表之后则发出指令，让宿主细胞制造更多的新病毒。等宿主细胞到达身体最表面，就会破裂并释放出大量HPV去感染新宿主。

在大多数HPV感染的案例中，病毒和宿主之间会维持和平。被感染的细胞快速生长，但因为它们相继死去，并不会给人体带来伤害。同时，病毒把上皮细胞作为制造新病毒的工厂，新病毒再通过皮肤接触和性接触，传染到新的宿主身上。在这个过程中，人体的免疫系统把感染细胞不断清除出人体，从而维持这个微妙的平衡。（德德身体上之所以会长满树一样的增生，就是因为他有一个遗传缺陷，让他的身体无法驾驭这些病毒。）

宿主和病毒之间的平衡已经存在了上亿年。为了重建乳头瘤病毒的演化史，科学家比较了不同病毒株的遗传序列，也留意了它们能感染哪些宿主。结果显示，乳头瘤病毒不仅感染人、兔子和奶牛这些哺乳动物，其他的脊椎动物，比如鸟类和两栖类动物也都在被感染对象之列。每个特定的病毒株通常只感染一种或几种亲缘关系较近的物种。慕尼黑大学的马克·戈特施林（Marc Gottschling）曾根据这些病毒之间的联系推断，早在3亿年前，陆地上最早的卵生脊椎动物（也就是如今哺乳动物、鸟类和两栖类动物的祖先）身上就应该已经携带乳头瘤病毒了。

随着演化的进行，当年古老的动物逐渐演化出了不同的分支，它们身上的乳头瘤病毒也随之演化。有些研究人员猜测，这些病毒演化出各种特化的功能，让它们专门感染宿主身体内某些特定的表面和黏膜。例如，导致疣的病毒专门感染皮肤细胞。另一类感染嘴和其他开口处的黏膜。绝大多数乳头瘤病毒能和它们的宿主和平共处。健康马匹中，2/3都携带BPV1和BPV2乳头瘤病毒。有些病毒株演化得更有致癌性，科学家也不知道为什么。

经过数千代的演化，乳头瘤病毒已经在一些宿主身上很好地稳定下来，但偶尔也会跳到新的物种身上。有些动物，比如马，和人类的亲缘关系很远，但它们身上的乳头瘤病毒和HPV的亲缘关系却很近；猿类和人类的亲缘关系很近，但它们身上的乳头瘤病毒和HPV亲缘关系却较远。病毒要跨越物种，可能皮肤接触就足够了。

我们智人这个物种大约在20万年前起源于非洲，我们的祖先当时可能携带了几种不同的乳头瘤病毒。这几种病毒如今可以在世界各地找到。伴随人类足迹逐渐在整个星球上扩散（5万年前走出非洲，大约1.5万年前抵达美洲），人类身上的乳头瘤病毒也持续演化。证据之一是某些HPV病毒株的演化谱，正好同人类的演化相呼应。例如，如今感染非洲人的病毒，就属于HPV中最古老的分支，而欧洲人、亚洲人和美洲土著，则携带了各不相同的病毒株。

过去20万年中前99.975%的时间里，人类都不知道自己携带着HPV病毒。这并不是因为HPV少见，事实恰恰相反，2014年的一项研究调查了103个体格健康的人，其中71个人（约69%）检测到了HPV病毒。但病毒对携带者中的绝大多数并未造成伤害。美国大约有3000万女性携带HPV病毒，而这一人群中每年只有1.3万人发展出宫颈癌。

在这部分不幸罹患癌症的人身上，宿主和病毒之间的平衡被打破了。俄勒冈州立大学的娜塔莉娅·舒利任科（Natalia Shulzhenko）和她的同事推测，当HPV病毒的一部分遗传物质“不小心”整合到宿主细胞的DNA中之后，HPV就会诱发癌症。被感染的细胞会快速自我复制，在增殖的同时产生新的突变。这些细胞不会像正常细胞那样自然衰老和死亡，而会永葆青春。它们也不太会从组织表面脱落，而是逐渐形成肿瘤，从组织表面隆起，挤压周围正常的组织。

对于大多数癌症，避免患病的最好方式是减少细胞发生危险突变的概率，比如戒烟、避免接触容易致癌的化学物质，以及吃健康食物。但宫颈癌能通过另一种方式避免，那就是疫苗接种。2006年，世界上第一支HPV疫苗在美国和欧洲获准上市。这些疫苗都含有HPV的外壳蛋白，注射到人体之后，我们的免疫系统就会开始学习识别HPV。将来，如果有人感染了HPV病毒，其免疫系统就能立马组织反抗，迅速将病毒清除干净。

疫苗的应用在美国掀起了争议。疫苗生产商葛兰素史克推荐孩子在11~13岁进行免疫，有些父母担心这种倡议会鼓励孩子发生婚前性行为，因此现在疫苗的接种率还不是很高。2013年，只有35%的男孩和57%的女孩在13周岁前接种了HPV疫苗。美国疾病控制与预防中心（CDC）对此表达了强烈的不满。然而，不管家长们如何反对，疫苗毫无疑问是成功的。科学家进行了长期的研究，结果非常明确，注射了疫苗的孩子对引起70%宫颈癌的两种病毒有完全的免疫力。

但即使所有孩子都注射疫苗，宫颈癌也不一定会就此消失。疫苗最多能让它针对的这两种病毒偃旗息鼓，但科学家已经确认了另外13种能够致癌的HPV病毒，更别说还有很多病毒可能没有被发现。另外，哪怕疫苗制服了如今这两种最“成功”的病毒，自然选择也很可能让其他HPV病毒取代它们的位置。我们千万不能低估病毒在演化方面的创造力，要知道它们可是能把兔子改造成鹿角兔，也曾经把人变成树人。