清朝豫亲王多铎、智顺王孔有德、怀顺王耿仲明统领的军队在怀庆地区击败当地大顺军后，于孟津县渡过黄河，十二月十五日进至陕州（今河南省陕县）。大顺军张有曾部驻于灵宝县城外，因兵力有限，被清军击败。多铎部在二十二日推进到距离潼关二十里的地方立营。李自成得到这个准确情报，知道驻防潼关的巫山伯马世耀部下只有七千余兵马，难以抵御多铎统率的大批清军。一旦潼关失守，西安在所难保，因此他亲自同刘宗敏、刘芳亮等大将带领原拟赴陕北的大顺军主力赶往潼关。

清廷对夺取潼关的战略意义高度重视，作了充分的准备。十二月内增派固山额真阿山、马喇希等统兵经山西蒲州渡河协征，并且急调红衣大炮供攻关之用。十二月二十九日，潼关战役开始。大顺军主将刘宗敏先战，失利。次年（顺治二年，1645）正月初四日，刘芳亮领兵出战，又被清军击败；李自成亲自率领马、步兵迎战，多铎命令八旗兵全力反击，大顺军再次失利，步兵损失很多。初五、初六两天，大顺军连续利用夜间袭击清军营垒，都没有取得效果。初九日，清方红衣炮军到达；十一日，清军进逼潼关口。大顺军“凿重壕，立坚壁”加强防守。清军先用红衣大炮轰击，随即大举进攻。在不利的情况下，大顺军仍然顽强拼搏，力图扭转战局，先派骑兵反击，又调遣部分兵马迂回到清军阵后突击，都被清军击败。

正在这个关键时刻，清英亲王阿济格部大批军队已经进入陕北，尽管李过、高一功在延安、榆林英勇抗战，阿济格为了夺取西安，只留下大同总兵姜瓖率领一批明朝降将继续攻城，牵制陕北大顺军，自己却统领大军南下，向西安推进。李自成深知原驻西安主力已经调到潼关，如果继续在潼关同多铎部硬拼，西安必将被阿济格部攻占，大顺政权的文武官员、将士家属以及重要物资都很难保住。在两路清朝大军的合击下，李自成被迫决定主动放弃陕西，另寻出路。十一日潼关战役明显不利，他同刘宗敏、刘芳亮等率领来援主力奔回西安，十三日到达，当天就带领兵马、部分文职官员、家属和财物由西安经蓝田、商洛向河南撤退。十二日，留守潼关的巫山伯马世耀向清军伪降，潼关失守。这天晚上，马世耀派人秘密送信给李自成，请他回师潼关，自己从中响应，内外夹击，击破多铎部清军。不料密使被清军截获，第二天，多铎以打猎为名，在潼关西南十里的金盆口设下埋伏，然后谎称举行宴会，把马世耀部下的马匹器械全部解除，一声号令，埋伏的清军突然冲出，把马世耀和他部下七千余名大顺军将士全部屠杀。

潼关战役持续了十三天，这是决定大顺政权能不能保住西北地区的关键一战。大顺军失败了，正月十八日多铎部占领西安。不久，阿济格部也到达西安。清摄政王多尔衮命多铎部按原定计划往攻南京，阿济格部负责追剿大顺军。

关于大顺军放弃陕西及其他西北地区进行战略转移的问题，需要澄清史籍中常见的一种错误。许多著作都以为李自成放弃西安，经商洛进入河南、湖北的时候，是带领了陕西和西北各地的大顺军一道转移的。实际上，李自成带领的只是原驻西安一带的大顺军主力，随行的有汝侯刘宗敏、泽侯田见秀、磁侯刘芳亮、绵侯袁宗第、义侯张鼐等大将，大顺政权的高级文官丞相（大顺的正式官衔是左平章国事）牛金星、军师宋献策等人，还有包括皇后高氏在内的眷属，兵员约为十三万。由于多铎、阿济格两路重兵迫近西安，李自成不可能等待驻防陕北和其他西北地区的大顺军汇合后才作战略转移。这以后的一段时间里，大顺军由于南撤的路线不同，形成了东、西两大集团。东路即上述李自成亲自率领的主力，由陕西商洛经河南到达湖北襄阳，会合驻守当地的白旺部继续东下武昌等地的大顺军；西路是原防守陕北的李过、高一功部在清军占领西安以后无法直接南撤，而向西转移会合其他驻守西北的大顺军取道陕西汉中南入四川，然后顺江到达湖北荆州地区。下面就大顺军两路撤退的经过分别予以叙述。

多铎部清军占领潼关以后，休兵二日，正月十六日由潼关进发，十八日占领西安，曾派护军统领阿尔津等领兵追击大顺军，由于李自成在五天前即已率军经蓝田、商洛向河南撤退，阿尔津无功而返。1645年（顺治二年，弘光元年）二月，多铎和阿济格均驻于西安。这月初八日，多尔衮分别向多铎和阿济格发出命令：

谕定国大将军和硕豫亲王多铎曰：闻尔等破流贼于潼关，遂得西安，不胜嘉悦。初曾密谕尔等往取南京，今既攻破流寇，大业已成，可将彼处事宜交与靖远大将军和硕英亲王等。尔等相机即遵前命趋往南京。大丈夫为国建功正在此时，汝其勉之。其随英亲王、豫亲王之汉军自固山额真、梅勒章京以下兵丁、绵甲、红衣炮均分为二，著英亲王、豫亲王各行督领。若相去已远，可仍如旧。至于英亲王等奉命征讨乃为己事越境至土默特、鄂尔多斯地方，枉道索取驼马，复转入边，以致逗遛，其罪非小，特谕汝等知之。现今流寇余氛，责令英亲王等追剿。

谕靖远大将军和硕英亲王阿济格曰：尔等自京起行在先，定国大将军和硕豫亲王等起行在后。今豫亲王等已至潼关，攻破流寇，克取西安，尔等之兵未知尚在何处。此皆由尔等枉道越境，过土默特、鄂尔多斯地方妄行需索，转而入边，以致逗遛故也。今已命豫亲王恪遵前旨，往定南京。尔等可仍遵前旨，将流寇余孽务期剿除，以赎从前逗遛之咎。勿以流寇已遁，西安既平，不行殄灭，遽尔班师。其随英亲王、豫亲王之汉军，自固山额真、梅勒章京以下兵丁、绵甲、红衣炮均分为二，著英亲王、豫亲王各行督领。若相去已远，可仍如旧。

二月十四日，多铎在西安休整兵马近一个月，即率军出关，招降了驻守河南府（即现在的洛阳）的大顺军平南伯刘忠，三月初五日取道归德向南推进，致力于摧毁弘光政权。