1645年正月十三日，李自成率领西安地区的大顺军主力经陕西蓝田、商洛撤入河南。由于撤退时携带家属和辎重，行军速度相当缓慢。《商州志》记：“次年乙酉即顺治二年也，潼关之战，自成不支，率众东窜。遂尽由商，自正月十五日行至月终。”河南《内乡县志》载：“国朝顺治二年春，英王统兵追逆闯入潼关。逆闯败奔内乡县，正月二十九日歇马，三月十八日始拔营去。”《邓州志》记：“顺治二年春二月，李自成屠邓州。清兵入潼关，自成败奔邓州，弥漫千里，老弱尽杀之，壮者驱而南下，留精兵三千平城、塞井灶。自武关至襄、汉间，千里无烟。”从这些记载中可以看出，1645年正月下旬到三月中旬，李自成亲自统率的大顺军集中在河南省西南部地区。

清英亲王阿济格原奉命西征大顺政权，由于他迂道至蒙古鄂尔多斯部落索取马匹，耽误了时间，被豫亲王多铎部夺得了攻取潼关、占领西安的头功，因而受到清廷的训斥，责成他“将流寇余孽务期剿除，以赎从前逗遛之咎”。阿济格不敢怠慢，把料理西北事务交给陕西总督孟乔芳，随即统兵猛追李自成部大顺军。据阿济格报告，这年三月到四月，他带领的满汉军队先后在河南邓州、湖北承天（今湖北省钟祥）、德安（今安陆）、武昌、富池口（湖北省阳新县境）、桑家口、江西九江等七地，接战八次，大顺军都被击败。这里所说的八次战役，并不都是双方主力交战，却反映了从西安撤退的大顺军行军路线和清阿济格军的追击情况。

大约在三月下旬，李自成率领的大顺军主力到达湖北襄阳一带。当时，他麾下的士卒有从西安、河南带来的十三万，又把原先部署在襄阳、承天、德安、荆州四府的兵员七万调集随营，合计二十万众，“声言欲取南京，水陆并进”。由白旺统率的这支驻屯襄阳、荆州一带的重兵是李自成在崇祯十六年（1643）带领主力北上歼灭孙传庭部秦军时留下守卫“襄京”的一支精锐部队，目的是扼制明左良玉军趁虚尾追。李自成决策把襄、荆四府驻防主力调集跟随主力东下，是因为想抢在清军之前夺取以南京为中心的江南地区，需要这支比较完整的生力军。但是，这次集中兵力是失策的。因为：一、自古以来夺取或保卫江南必据守襄、荆；二、大顺军放弃黄河流域以后，惟一的后方基地只剩下襄阳、荆州、承天、德安四府，这一地区一旦放弃就变成无后方作战。镇守大将白旺曾经提出过异议，以为这一地区经过一年多的经营，已经比较巩固，驻防军也不弱，应当固守。但是，李自成没有采纳他的意见。所以当阿济格部清军尾追而来时，大顺军后方空虚，缺乏兵力阻滞清军前进。白旺部主力随李自成东下后，襄阳等四府轻易地被清军占领。如《襄阳府志》记载：“清顺治二年三月，英王帅师至襄，伪将伪官倾城去”，阿济格委任降清的明朝郧阳抚治徐起元移镇襄阳。德安府志记载：“白旺夜遁，……伪掌旅诸逆遍搜遗民掳下江南。国朝兵至，……委伪官陈吾鼎（大顺政权德安府同知）为巡道，胡鈊（大顺政权安陆县令）为知府，从难民请也。”留守荆州重镇的大顺军裨将郑四维面对强敌不敢抵抗，竟然把大顺政权荆州防御使孟长庚杀害，向清方投降。这样，尽管李自成的主观意图是夺取江南为基业，实际结果却是他从崇祯十五年（1642）冬开始建立的各级地方政权全部瓦解，大顺军又回到了原先流动作战的状态。

当李自成统率大顺军由襄阳、承天向汉川、沔阳推进时，南明镇守武昌的宁南侯左良玉连章告急。明江西总督袁继咸以为大顺军可能沿长江北岸向南京进发，带了一支军队赶往湖北蕲春，同左良玉部相呼应。大顺军却从沔阳州的沙湖一带渡过长江，在荆河口击败左良玉部将马进忠、王允成部，一时“武、岳大震”。左良玉不敢迎战，在三月二十三日借口接到崇祯帝“太子”密谕，扯起“清君侧”的旗帜全军乘船东下，放火焚毁武昌。李自成带领大顺军进驻劫后烬余的武昌后不久，阿济格部清军就追踪而至，“围武昌城数匝”。刘宗敏、田见秀领兵五千出战，被清军击败。李自成决定放弃武昌继续东下。这时，大顺军的处境已经相当艰难，既无地方提供后勤供应，又要保护着随军家属，十万以上的大军随地筹粮，势必出现组织混乱，指挥不灵。南明的江西总督袁继咸在三月下旬向弘光朝廷报告：“闯贼下走蕲、黄，上犯荆、岳”，似乎并没有一个明确的作战方向。四月，清军追到阳新富池口，趁大顺军不备冲入营垒，李自成军又一次失利。四月下旬，在距江西九江四十里处被清军攻入老营，大顺军久历战阵、位居文官武将之首的汝侯刘宗敏被俘，军师宋献策、自成的两位叔父赵侯和襄南侯以及大批随军将领的家属也被清军俘获。刘宗敏和自成的两位叔父当时就被杀害，宋献策却凭借他取得李自成信任的一套江湖占卜骗术投靠满洲贵族。在这前后，丞相牛金星认为大势已去，同儿子牛佺（大顺政权襄阳府尹）私自脱离大顺军，向清方投降。牛佺被委任为清朝黄州知府，后来升任湖广粮储道；牛金星因为在大顺政权中地位极高，在明朝官绅中名声又极坏，清廷不便安排其职务，老死于牛佺官署中。

李自成统率的大顺军在连续遭到清军重创后，实力损失很大，士气低落，为东下南京而准备的几万条船只也被清军缴获，兼之多铎部清军已从河南归德（今商丘）、安徽泗州直趋南京，原先的战略意图已经无法实现。他不得不改变进军方向，准备穿过江西西北部转入湖南。五月初，李自成行至湖北通山县境九宫山下，突然遭到当地地主武装的袭击。当时跟随在他身边的只有义子张鼐和二十余名士卒，当地团练不知道这就是名震遐迩的大顺军，更不知道大顺皇帝就在这二十余人之中，就一拥而上。混战当中，李自成和随从侍卫被击杀，张鼐和一名姓刘的伴当逃出，向后续部队报告了这一恶耗。大顺军将士闻讯，悲怒交集，立即对当地团练予以报复性打击。康熙四年《通山县志》记载，“顺治二年五月初四，闯贼数万入县，毁戮四境，人民如鸟兽散，死于锋镝者数千，蹂躏三月无宁宇”。

李自成的牺牲于通山纯属偶然。在通常情况下，全军统帅在行军时往往处于队伍的适中位置，李自成当时手下的军队还有几万人，屡败之后进入通山县境，在这偏僻山区为了决定大军的行进方向，亲自带领少数卫士去察看地形道路，也在情理当中。以程九伯为头子的九宫山区团练武装是在对大顺军主力入境一无所知的情况下才敢于动武。但是，李自成带少数随从前行观察，必定距离大军不远；自成牺牲后大顺军扫荡九宫山区应当是同一天的事，所以李自成牺牲的日期可以推断为康熙《通山县志》记载大顺军入境的顺治二年（1645）五月初四日。李自成遇难后，他率领的这支大顺军还有数万之众，其中包括自成的妻子皇后高氏、大将中封侯爵的就有田见秀、刘芳亮、袁宗第、张鼐等，他们为了替领袖复仇，把九宫山区的乡团杀得鸡飞狗走，要说他们会无情无义地丢下自成（大顺皇帝）的遗体，任其暴尸荒野，很难令人置信。联系到后来大顺军余部联明抗清后仍然称李自成为先帝，高氏为太后，备受敬仰；而清方和南明隆武政权都未能找到李自成的“首级”献功，惟一的解释是李自成的遗体由随行的大顺军秘密安葬，其地点很可能就在九宫山区。由于大顺军当时已经失去了自己的管辖区，正值天气炎热，不可能一直抬着大顺皇帝的遗体流动作战，又不可能为李自成修建公开的陵墓，以免为尾追而来的清军所发掘。据康熙《宁州志》（宁州即今修水县）记载，大顺军占领该地在五月十三日，考虑到通山县与宁州接境，大顺军之所以在五月初四日后过了差不多十天才进入宁州，原因就是在此期间需要料理李自成的安葬等善后事宜。

李自成的牺牲标志着大顺政权的最终覆灭，大顺军余部从此在联明抗清斗争中揭开了新的篇章。