左良玉是崇祯朝崛起的军阀之一。他自崇祯十二年玛山战役之后长期拥兵自重，蹂躏地方，朝廷无可奈何，一味姑息牵就。弘光登极的时候，他坐镇武昌，位处南京上流，扼据战略要地，部下实力又比较强大。朱由崧登极诏书颁发到武昌时，他开初不愿承认，在湖广巡抚何腾蛟、巡按黄澍等人的劝说下，才同意开读，表示拥戴。然而，他的跋扈自雄却比在崇祯时期更加明显了。由于弘光帝主要是依靠马士英会同黄得功、高杰、刘良佐、刘泽清四镇拥立的，左良玉没有参预，算不上定策功臣。陈子龙记载，“上之立也，不与推戴，心常怏怏。既专制荆楚，益桀骜”。朝廷对马士英的信赖，视四镇如骄子，都引起了他的反感。湖广巡按御史黄澍本是个龌龊小人，在左良玉同弘光朝廷之间猜忌日深的情况下，不仅没有居中调停，反而以左良玉的兵力为后盾，企图在弘光朝廷中提高自己的地位。甲申六月十八日，黄澍在弘光朝廷上痛斥马士英，不过是有恃无恐地借题发挥而已。

到1645年三月，李自成部在清阿济格军的追击下经陕西商洛、河南西部邓州一带进入湖北襄阳地区时，左良玉不敢同大顺军主力作战，又故伎重演，率部顺江东窜。当时南京正为假太子、“童妃”等案件闹得满城风雨，马士英、阮大铖的掌权又在官绅中引起强烈不满，这就给左良玉提供了避战东下的借口。三月二十三日，左良玉伪称奉先帝太子密谕前往南京救护，以讨伐马士英为名，全军乘船顺江东下。临行之时，下令把武昌居民屠戮一空。这件事在吴晋锡《半生自记》中记载如下：

初，黄直指（直指即御史，黄澍时为湖广巡按御史）自触士英深忌，郁郁久泊道河，适传假太子至南，直指阴乘小舆夜见宁南，谓拔营往南中可图大事。宁南夙有此志，以两台调和之故未发，一闻直指言，从之。欲劫抚军（指巡抚何腾蛟）以行，以抚军素爱民，非尽杀省中之民不可。宁南传令无少长戮之。楚民以抚军仁爱，争匿都院中，抚军坐于门，向内坐，听百姓入。余役以投文至，抚军命之随；宁南见百姓以都院为藏身地，复令从院后破垣入，举火焚之，匿者悉死于火。抚军即解印付家人令速出城，无为所得。宁南胁抚军行，余役乃奔。宁南欲与抚军同舟，抚军曰：另与小舟为便。宁南遣四副将守之，置抚军舟于后。黎明，各船俱发。抚军舟次汉阳门跳入万丈江涛中，守者惧诛，赴江死。抚军顺流二十里至竹牌门，遇一渔舟救之起，则关帝祠前也。未几，家人持印来，亦会于此。

四月初一日，左良玉兵至九江，邀江督袁继咸到舟中相见。左良玉从衣袖中取出“皇太子”密谕，“设坛刑牲，与诸将歃盟。武人不知春秋大义，一时欣然附和”，逼勒袁继咸一同前往南京“清君侧，救太子”。袁继咸认为“皇太子”真伪未定，密谕“不知何人传来”，正言厉色道：“先帝之旧德不可忘，今上之新恩不可负”，并且向诸将下拜，请求他们“爱惜百姓”。左良玉回答道：“谋陷太子，臣下所为，与今上无干。若爱惜百姓，大家本心，先生何必过虑？”随即拿出“誓文、檄文”给袁继咸看了一遍。袁继咸回城后，命部将坚守九江，不准左兵进城。不料部将张世勋已经同左部将领私下勾结，夜间纵火焚烧全城，顿时大乱起来，袁部诸将不能存身，劈门而出，同左军合营；左良玉部兵乘势入城杀掳淫掠。袁继咸于绝望当中准备一死了之。左良玉派部将张应元把他掳入舟中，袁继咸一再投水自尽，都被救起。左良玉竭力向他表达自己并没有推翻弘光帝的意思，要袁继咸一道东下“调护兵将”；监军李犹龙也再三劝说徒死无益，不如见机行事。袁继咸无可奈何，只好同左良玉及其麾下诸将约定严禁烧杀抢掠。正当左军由九江准备东下时，四月初四日左良玉“以久病之躯，恸浔变之惨，一时殒命”，距九江之变只有三天。关于左良玉的统兵东下直到病死九江舟中，南明人士记载常有恕词。如李清记：“继咸正冠裳带将就死。黄澍入署拜泣曰：‘宁南无异图，公以死激之，大事去矣。’副将李士春密曰：‘隐忍之，至前途，王阳明之事可图也。’继咸以为然，出城面责良玉。良玉疾方剧，望城中火光，大哭曰：‘予负袁公！’呕血数升，是夜死。”谈迁记：“左良玉兵至九江。袁继咸过见于舟中，俄见岸上火起，报曰：‘袁兵烧营，自破其城。’良玉浩叹曰：‘此我兵耳，我负袁临侯也。’呕血数升，病遂革。”从当时实际情况来看，左良玉早已成为一个拥兵割据的军阀，勇于虐民，怯于大战。他的统兵东下主要是避免同李自成率领南下的大顺军作战，假借伪太子“密诏”赴南京“救驾”显然是一派谎言，离开武昌时就大肆屠戮，对弘光朝廷任命的巡抚、总督等方面大员任意拘留，心目中既无朝廷，也无百姓。其直接后果是导致弘光朝廷加速瓦解。

左良玉死后，部下诸将推其子左梦庚为留后，把袁继咸拘禁在船中，继续引兵东下，先后占领彭泽、东流、建德、安庆，兵锋直通太平府。

弘光朝廷接到上游督、抚、镇臣关于左良玉叛变率师东下的报告，大为恐慌，马士英决定由兵部尚书阮大铖会同靖南侯黄得功、广昌伯刘良佐以及池口总兵方国安等人组织堵剿。黄得功的军队被调到长江以南的太平府（府治在当涂，辖芜湖、繁昌三县），刘良佐军部署于对岸江北。在清军南侵，左良玉又顺江内犯的形势下，弘光帝曾经召对群臣，商讨对策。刑部侍郎姚思孝、御史乔可聘、成友谦说：“左良玉稍缓，北尤急，乞无撤江北兵马，固守淮、扬，控扼颖、寿。”弘光帝也认为江北兵马不宜调离汛地太多，回答道：“刘良佐兵还宜留江北防守。”马士英惟恐左兵至京，自己身家性命难保，气急败坏地指着姚思孝等人大骂：“尔辈东林，犹藉口防江，欲纵左逆入犯耶？北兵至，犹可议款，若左逆至，则若辈高官，我君臣独死耳！臣已调良佐兵过江南矣。宁死北，无死逆。”马士英明知这时清军重兵已经进入江苏北部，却怂恿弘光帝手诏命督师大学士史可法抽调兵马过江拱卫南京。史可法于四月初二日领兵过江，行至草鞋峡时得到报告黄得功等部已击败左兵。史可法请求入朝召对，面见弘光帝说明对社稷的主要威胁来自清方而不是左良玉部，因此在兵力部署上他不赞成从江北抽调大批主力去对付左军。马士英却耽心史可法名位居前，入朝以后自己的首辅将保不住，加上清军南下的消息日益紧迫，又建议朝廷下旨：“北兵南向，卿速回料理，不必入朝。”史可法接到诏书后大失所望，登上南京城郊的燕子矶，“南面八拜，恸哭而返”。

南京城中的情况也颇为微妙。在左部叛军进逼池州，清兵大举南下的危急关头，弘光帝发出了“上游急，则赴上游；敌急，则御敌”的旨意，完全处于被动局面。马士英、阮大铖也明白无论集中兵力对付任何一方，南京都有陷落的危险。因此，他们暗中已作了拥兵出逃的准备，马士英事先任命其次子马銮为京营总兵，以贵州兵为主掌握了一部分亲信部队；兵部尚书阮大铖也“昼夜以兵环卫其私室，控弦被铠，厢房书室中暗为衷甲”。四月十四日，弘光帝召见大臣时，武英殿大学士王铎竟然认为马、阮组织抵御左兵不力，请求让他自己“领兵视师上江以遏左兵重敌”。由于“士英不肯谢此兵柄，迟之又二日矣”，王铎急不可耐，又在十六日上疏说：“臣察得金山一带西至龙潭，兵不满七百，枢臣饰以为数十万，此何时尚以此固宠诳君欤？”接着说：“时不能持久，使左之众兵得乘胜顺流而下，吾无类矣。今皇上以本兵（即兵部尚书）印纛授臣，臣勉竭死力西上，以当其势，以报朝廷。”然而，一贯拥兵自重的马士英和自诩知兵的阮大铖岂肯把兵权拱手让人？王铎的自告奋勇也就不了了之。

到1645年五月，清军多铎部占领南京、芜湖等地，阿济格部击败大顺军，一直追到江西九江和江北的湖北州县。左梦庚部下有总兵十员、兵卒数万，既不敢迎击西来的阿济格军，又不敢东下与多铎部交锋，甚至不愿南下江西暂时避开清军主力，竟于五月十三日在九江至东流的长江中率领部下兵马向清军阿济格部投降。同左梦庚一道降清的有湖广巡按御史黄澍。明朝江督袁继咸在左梦庚武力裹胁下变成清方俘虏。他在五月二十日绝笔中写道：“臣不即死江州，原欲从中挽救，以纾京师之急，幸已还师（指左军西退），更欲再为联结，以收桑榆之效。不意囗（虏）追闯至浔，诸镇甘负国恩，遣使投降，京师之危若累卵矣。臣在坎困中，不能申包生之义，惟有矢文山之节，以一死报二祖列宗，且不敢负所学也。”六月初三日，袁继咸被胁迫往见清英亲王阿济格，长揖不拜，阿济格极力劝他降清，“仍做九江总督”，遭到断然拒绝，最后被押解到北京英勇就义。