大西军的由云南开赴抗清前线，一般史籍都记载于1650年（永历四年，顺治七年），这是就同清军交锋而言的。由于云南和清方占领区之间还有一批南明军阀控制着四川、贵州等地，大西军不仅必须突破他们的阻挠才能到达抗清前线；为了消除内讧，稳定后方，统一军令也需要对南明残留武装实行改编。孙可望部署出兵之际，曾经派中书舍人杨惺先赴行在疏报出师，奉旨：“览奏整旅东征，为朝廷剿除逆虏，朕心嘉悦。今恭顺（原注：谓孔有德）入犯武汉，盘踞长、岳，卿率锐出楚，建瓴直下，廓扫中原，以奏光复。该部知道。”孙可望还利用胡执恭送来的伪敕中的“监国”、“节制天下文武兵马”字样，以永历年号“驰金龙牌，抄敕册文遍调土、汉官军皆为之下”，“自称监国秦王臣，布告云、贵、楚、粤诸勋镇”，要求贵州、四川、湖广等地的南明军队会盟，听从节制。

早在1649年，孙可望就派白文选率领先头部队进入了贵州。康熙《贵州通志》记：“己丑（即1649）八月，孙可望遣白文选取安顺府，遂入贵阳。”并加小字注云：“以通好为辞，旋撤去。”1650年四月，白文选部再次进入贵阳，接着李定国也来到贵阳，同南明匡国公皮熊、贵州巡抚范鑛结盟。同年八月，孙可望亲自统领大军进入贵阳。皮熊自知兵力不敌，派遣使者李之华来“通好称盟”，意在阻止大西军入黔。孙可望回信道：

贵爵坐拥貔貅，战则可以摧坚，守则足资保障。独是不肖有司罔知国本，征派日烦，民生日蹙。黔中多敌兵出入之途，宁无救灾恤邻之念？而疑不谷为假道长发之举。若黔若滇，总属朝廷封疆；留守留兵，无非绸缪粮糗。惟欲与行在声息相通，何有一毫私意于其间。若止以一盟了局，为燕雀处堂之计，非不谷所望于君侯也。

南明忠国公王祥也“遣官请盟”。大西军将领冯双礼向孙可望请示是否应该推迟进兵。由于皮熊、王祥之流只知盘踞地方，殃民自肥，既不积极对清方作战，又堵住了大西军出黔抗清的通道，因此，孙可望决定不理睬皮、王“请盟”的虚礼，下令以武力强行改编。于是，冯双礼、王自奇统兵从间道攻平越，活捉皮熊。九月，刘文秀、白文选北上遵义、永宁。明永宁总兵侯天锡归附；“王祥乌合六七万，分为三十六镇，与滇兵一战于乌江河而大溃，祥避死真州，遂下遵义”。皮熊、王祥阻挡大西军出黔抗清的图谋被粉碎以后，孙可望下令把他们部下的兵将收编，“不得逃避，一体入营关粮”。这样既扩充了兵员，又防止了散兵游勇生活无着，为害地方。到1650年（永历四年，顺治七年）十二月，孙可望已进至贵州东部的铜仁，贵州全省都处于原大西军管辖之下。

四川的情况也与此相仿。《宜宾县志》载：“庚寅岁（1650）贼首孙可望在滇假翊戴之名，怀窥窃之志，监国贵阳，凡楚、蜀、滇、黔勋爵悉归节制。乃致书樊公（指南明川陕总督樊一蘅），语多矜肆。”樊一蘅派中军都督佥事彭明杨、筠连县知县魏鸣玉充使者前往贵阳，“可望盛陈仪卫召见便殿，于时一二大臣在坐，皆东林旧人也。可望卒然问曰：‘樊某为国大臣，经略秦蜀，所办何事？’先生（指彭明扬）翘首曰：‘老臣尽瘁同于武侯，乃心王室同于郗鉴。但兵势有强弱，故成功有迟早耳。殿下若肯相容，大事尚可济也。若必加兵，诚恐来归之人皆解体矣。不几负率土之望乎？’望怒乃解，赐锦币而还”。次年，樊一蘅病卒，所部均为孙可望改编。当时正在武大定幕中的欧阳直记载孙可望招抚武大定、袁韬的情况颇详：“孙可望差官至嘉定，称奉旨联络，内有‘会猎岷峨’等语。”盘踞于嘉定、青神一带的军阀武大定、袁韬犹豫不决。明四川巡抚李乾德说：“此矫诏也，其心未可测。令武（大定）复书，略曰：‘自入蚕丛，荆棘塞道，万里烟绝，一望凄凉，茂草荒林，惟有马迹，狐游虎逐，罕见人踪。间有一二遗黎，又皆五官残废，割耳截鼻，刖足剁手，如游异域，忽睹罗刹，形不类人，喘延余息。备询厥故，始知令先君（指张献忠）之造福于川，盖功德若此其惨毒也。乃曾不旋踵，君之先君身首异处，尸饱馋鸦，可见天之所报，人之所为，已足昭鉴。公等碌碌，犹尚不悛，欲挟令以欺天，逞前奸之故智，词多悖谬，意实险深。窃揣中藏，岂以皮（熊）、王（祥）视我也。倘修邻好，奉教有期；如云会猎岷峨，则水路可通舟楫，陆路可容车马，弟惟有叉手瞠目而听之矣。’”显然，李乾德授意下写的回信对原大西军充满了敌意，断然拒绝孙可望提议的会盟。1651年（永历五年、顺治八年）孙可望派抚南将军刘文秀总统兵马，分两路入川。刘文秀率部渡金沙江，取道建昌；将军王自奇从毕节取道永宁，大举进攻。武大定亲率全营赴雅州（今雅安），抽调精锐士卒交部将张林秀带往荣经堵截大西军。袁韬和李乾德坐镇嘉定（今乐山市），分兵一支守叙府（今宜宾市）。这年八月，刘文秀指挥的军队在荣经县鹿角坝全歼武大定精锐，张林秀也被击毙。武大定大惊失色，连夜逃回嘉定；袁韬、李乾德眼看大势已去，三人抱头痛哭，随即下令放火烧毁嘉定城内房舍，次日早晨弃城逃走。由于家口牵累，走了七天才到达井研、仁寿。刘文秀进抵嘉定，派轻骑日夜兼程追击，一天之内就赶到仁寿县。袁韬、李乾德被活捉，押回嘉定。武大定连妻子家属也顾不上，带领十余骑落荒而逃。文秀命大定之子武国治、侄儿武国用招回武大定，以礼相待。免袁韬死罪，发往部下听用；李乾德和他的弟弟李九德押往贵阳治罪，走到犍为县时，二人投水而死。

平定四川南部地方以后，刘文秀领兵顺流而下，派使者带着孙可望“秦王、监国”名义的文书联络川东各支抗清武装，“假首会盟”。夔东“伪爵贺珍、王光兴、张尧翠等一十四家各拥重兵，阴附孙逆”。盘踞涪州（今涪陵）、忠州地区的明定川侯李占春、靖南侯于大海因义父曾英于1647年初在重庆被南撤的大西军击杀，坚决拒绝会盟。刘文秀派部将卢明臣领兵进攻，占春、大海大败，七月间带领马步士卒三万余名和家属乘船逃往湖北向清方投降。途中遭到参与会盟的夔东抗清武装的拦击，十月十一日才进入湖北清方管辖区。清荆州总兵郑四维安置李、于二部于松滋县百里洲，由于未给粮饷，李占春于十四日夜间抛弃妻子部众，入山当了一段时间和尚，后来又在清朝招徕下出任过安陆副将、黄州总兵等职。此外，据守万县一带的谭文、谭诣、谭宏，夔东（长江三峡两岸川鄂接境地区）的王光兴、王友进、刘体纯、塔天宝等都“扼险自守，差人申好”。这样，刘文秀的出兵四川基本上达到了预期目的，割据自雄的大小军阀被消灭或收编，同以大顺军余部为主体的夔东抗清武装建立了联系，把四川大部分地区经营成了比较稳定的抗清基地。时人杨鸿基对大西军入川有一段概括性的叙述：

适至孙可望自滇据黔，辛卯（1651年，顺治八年，永历五年）遣兵逼遵（义）；刘文秀自建南出黎雅，杨景星（按，当作杨璟新，杨展之子）奔投保宁；下兵犍为，擒袁韬而降武大定；再合遵、渝之兵东下，余大海（当作于大海）、李占春放舟而奔楚；他如三谭、（侯）天锡之辈或降或遁。自此三川之阻兵者皆尽。虽杀运犹未尽，民难犹未弭，而回视向之日月捋虎、霜雪衣裘、倾耳戴目、东窜西奔，以赊须臾之死者，已不啻水火衽席之不侔矣。

可见，大西军的再度入川给当地残存百姓带来了生机，有可能重整家园，逐步恢复社会生产，过上安定的生活。

孙可望部署的出兵川、黔，凭借武力收编永历朝廷残存的地方割据武装，是完全正义的。不把这些祸国殃民的军阀势力扫掉，大西军就不可能进入抗清前线，南明的残疆剩土也不可能真正成为抗清基地。孙可望接管贵州和四川南部地区以后，采取了果断措施加以整顿，在很短时间内就把黔、川治理得井井有序。他派白文选镇守贵州，收编当地的散兵游勇。对永历朝廷滥发的文、武官员劄付全部收缴，裁革了一大批鱼肉人民的冗官，如派员“会勘平越各官，戮奸蠹民者”，可望令蒋克远会冯双礼安抚人民，招徕商贾。又令所属文武呈缴滥劄，武职加授总制、参游，文官加授监军、督饷、部卿、佥宪，概行裁革。各官作奸蠹民者戮之。令督学刘鸣凤考试贡生，分别伪滥”，从而荡涤了永历朝廷留下的污泥浊水，改善了吏治。同时，致力于恢复农业生产，保护商业流通。有的史籍记载，孙可望收取遵义、石阡、平溪等地以后，“安抚遗黎，大兴屯田，远近多归之”。在四川綦江县也“差官丈田，……变牛种为粮数”，并委任贵州拔贡张师素为知县，张到任时见城内“荆榛满目”，乃“招抚遗黎，殷勤保爱”。后来又“发难民千余安插于杜石沙坪一带，多垫江人”。为了活跃经济，互通有无，孙可望下令“招徕商贾，令征虏将军（冯双礼）招通平越商贾，失货物者量偿之”。从一些史料来看，孙可望在贵州征收的赋税相当重，如在施秉“临田征租，劫去取十之七”。“庚寅（1650，顺治七年）九月，秦王遣张扈卫复招士民，……条银变输谷米共计二石有余，又有皇草、皇柴折价至黔中上纳；所征调银十两，帮补义兵一名器械银五十余两，不敢不从。一切五谷六畜丝麻之类，无隙可逃”。这类材料除了反映当时用兵之际军需孔亟，不得不多征派赋税以外，也表明贵州等地的农业生产已经有所恢复。经过孙可望大刀阔斧的整顿，贵州的面貌为之一新，史载：

孙可望在黔，凡官员犯法，重则斩首、剥皮，轻者捆打数十，仍令复任管事。除去革降罚俸等罪，兵民亦如之，无流徒笞杖之法。盖事尚苟简，文案不繁。官绝贪污馈送之弊，民无盗贼攘夺之端。一时反以为便。

为了保证军事行动畅通无阻和百姓安居乐业，孙可望非常注意修筑道路，“凡街衢桥道，务令修葺端整，令民家家植树于门，冬夏常蔚葱可观”。同时，实行路引制度，防止清方间谍混入云贵。原大西军领导人把治理云南的经验推广到贵州全省和四川部分地区，从而扩大了抗清基地，增强了经济和军事实力，为此后在抗清事业中取得辉煌战果奠定了基础。