占领昆明和云南大部分地区以后，清廷和前线统军大帅在顺治十六年五、六月间反复研究是否出兵缅甸捉回永历帝朱由榔。由于路途艰险，云南地方破坏很大，筹集粮草非常困难，满洲兵将又不适应当地气候，宁南靖寇大将军罗托、安远靖寇大将军多尼、征南将军赵布泰等都不愿担此重任，希望早日班师回京休息。因此，清廷兵部会商的意见是由多尼下固山额真宜尔德留镇省会昆明，让平西王吴三桂为统帅，以汉军和绿营兵为主，会同固山额真卓罗带领的少数满洲兵一道进军缅甸。六月初二日经清廷批准，命经略洪承畴部署具体进军事宜。

洪承畴接到朝廷谕旨后，深感困惑。他上疏报告粮饷、兵力不敷，云南地方“蹂躏至极，兵火残黎，朝不保夕。粮米腾贵，买备无出，军民饥毙载道，惨难见闻”。何况，李定国等“逃窜猛猛、孟艮等处”，“而各路土司、伪营残兵各私受定国伪札、伪印，歃血立盟，伺隙起衅，已屡见告。兹若一闻大兵西追，势必共思狂逞，避实突虚，以复窜内地。彼时追剿大兵相隔已远，不能回顾，而云南大兵又以驻扎省城，未能远追，倘致巨逆窜逸，所关匪小”。因此，他建议本年内不出兵缅甸，待明年（顺治十七年）秋收以后八、九月间进兵。至于兵将的安排，洪承畴建议只留部分精锐满兵由卓罗统领驻扎省城，吴三桂的军队则分驻于迤西永昌、顺宁、云州、景东各要害处所，做好稳定云南地方的工作。这就是他针对当时云南情况制定的基本方针：“须先有内安之计，乃可为外剿之图。”

清政府为了弥补自己在兵力、物力、财力上的不足，还企图通过缅甸当局和云南边境土司之手不战而胜。1659年（顺治十六年）九月，洪承畴奉清朝“皇帝特谕”致书缅甸军民宣慰使司和蛮莫宣抚司，要他们主动交出朱由榔、沐天波和李定国。两件书信的措词颇多类似之处，前半段均云：

照得明运告终，草寇蜂起，逆贼张献忠流毒楚、豫、粤、蜀，屠戮几无噍类，实为祸首。旋致闯贼李自成同时煽乱，破坏明室。我皇上原欲与故明讲和，相安无事。惟因明祚沦亡，生民涂炭，不忍置之膜外，乃顺天应人，歼灭群凶，复故明之仇，雪普天之恨。不两年间，统一区宇，臣服中外，殊方绝俗，罔不慕义向风，梯航稽首。惟献贼遗孽李定国自知罪恶滔天，神人共愤，鼠窜云南，假借永历伪号，蛊惑愚民。不知定国既已破坏明朝全盛之天下，安肯复扶明朝疏远之宗支，不过挟制以自专，实图乘衅而自立，横肆暴虐，荼毒生灵，汉土民人，肝脑涂地，实难堪命。……倘或不审时势，有昧事机，匿留中国罪人，不惟自贻虎狼吞噬之患，我大兵除恶务尽，势必寻踪追剿，直捣区薮，彼时玉石难分，后悔无及。

在给缅甸当局的信中有一段说：“至闻永历随沐天波避入缅境，想永历为故明宗枝，群逆破坏明室，义不共天，乃为其挟制簸弄，势非得已。今我皇上除李自成、张献忠、李定国，为明复不世之仇，永历若知感德，及时归命，必荷皇恩，彷古三恪，受福无穷。若永历与天波执迷不悟，该宣慰司历事中朝，明权达变，审顺逆之机，早为送出，当照擒逆之功，不靳封赏。不然留匿一人，累及合属疆土，智者必不为也。”给蛮莫土司札中则云：“凡土司有能擒缚定国解献军前，则奇功伟绩，本阁部立奏上闻，必蒙皇上优加升赏，传之子孙。”

洪承畴采取的措施，逐步巩固了清朝对西南的统治，为最终结束永历政权奠定了基础。他本人则因老病昏花，于顺治十六年十月间经清廷批准解除了经略职务，动身返回北京调理。

1660年（顺治十七年，永历十四年），清廷命吴三桂留镇云南，总管该省军民事务。吴三桂大权在握，一心想继承明代沐氏家族世镇云南的地位。据说，他在经略洪承畴回朝复命之前曾经请教“自固之策”，承畴回答道：“不可使滇一日无事也。”“三桂顿首受教”。吴三桂既以“云南王”自居，就极力主张用兵扫灭逃入缅甸的永历帝和南明在云南一带的残余势力。清廷本意认为永历帝逃入缅甸，李定国、白文选等避入边境土司，不过是爝火余烬，无妨大局，可以任其自生自灭。特别是连年用兵，财政困难（在顺治十八年甚至背弃诺言重新征收明末加派的“三饷”），要想出动大批军队征讨边远地区，兵员、粮饷都难以为继，因此并不热心。吴三桂出于自身利益考虑，一再上疏力主用兵。顺治十七年二月二十日奏本充分表达了他的意图，疏中说：

臣三桂请进缅，奉旨一则曰：“若势有不可行，慎勿强行。”再则曰：“斟酌而行。”臣窃以为逆渠李定国挟永历逃命出边，是滇土虽收，而滇局未结，边患一日不息，兵马一日不宁。军费益繁，睿虑益切。巨荷恩深重，叨列维藩，职守谓何？忍以此贻忧君父。顾臣向请暂停进缅者，盖谓南服新经开辟，人心向背难知，粮草不充，事多牵系，在当日内重而外轻也。乃拜疏之后，果有元江之事，土司遍地动摇，仗我皇上威灵，一举扫荡，由此蓄谋观望之辈始知逆天之法难逃，人心稍觉贴然。然逆渠在边，终为隐祸。在今日内缓而外急也。臣恭承上谕，一则曰：若势不可行，慎勿强行。再则曰：务必筹画斟酌而行。大哉天语，详慎备至，臣智虑粗疏，言无可采。惟是再三筹斟，窃以为边孽不殄，实有三患二难，臣请毕陈其说。夫永历在缅，而伪王李定国、白文选、伪公侯贺九仪、祁三升等分住三宣、六慰、孟良一带，藉永历以惑众心，傥不乘此天威震赫之时，大举入缅，以尽根株，万一此辈立定脚根，整败亡之众，窥我边防，奋思一逞，比及大兵到时彼已退藏，兵撤复至，迭扰无休，此其患在门户也。土司反复无定，惟利是趋，有如我兵不动，逆党假永历以号召内外诸蛮，饵以高爵重禄，万一如前日元江之事，一被煽惑，遍地蜂起，此其患在肘腋也。投诚官兵虽已次第安插，然革面恐未革心，永历在缅，于中岂无系念？万一边关有警，若辈生心，此其患在腠理也。今滇中兵马云集，粮草问之民间，无论各省银两起解愆期，难以接济，有银到滇召买不一而足，民室苦于悬磐，市中米价日增，公私交困，措饷之难如此也；凡召买粮草，民间须搬运交纳，如此年年召买，岁岁输将，民力尽用官粮，耕作半荒于南亩，人无生趣，势必逃亡，培养之难又如此也。臣彻底打算，惟有及时进兵，早收全局，诚使外孽一净，则边境无伺隙之患，土司无簧惑之端，降人无观望之志。地方稍得苏息，民力稍可宽纾。一举而数利存焉。窃谓救时之方，计在于此。谓臣言可采，敕行臣等遵奉行事。臣拟今岁八月间同固山额真卓罗统兵到边养马，待霜降瘴息，大举出边，直进缅国。明年二月，百草萌芽，即须旋师还境。……

吴三桂在疏中还具体讲述了计划进军所需要的兵员和辅助人员，总数为“通计大兵、绿旗兵、投诚兵、土司倮及四项苦特勒约共十万余口”，兵饷总额“大约此举共得银二百二三十万余两，乃可以告成事，虽所费如此，然一劳永逸宜无不可也”。这件有名的“三患二难”疏是吴三桂借清廷之箸为自己谋画，说服清廷决策进军边境，迫使缅甸国王送出永历帝。后来，吴三桂等发动三藩之变时，清廷打出的一张王牌正是把吴三桂这件奏疏内容公之于众，使吴三桂难以拥立一位朱明宗室为傀儡号召天下，在政治上处于被动地位。这倒是吴三桂始料所不及的，也说明他本意不过是想在清廷统治下保有在云南的世袭地位而已。就当时的形势分析，吴三桂主张的“一劳永逸”确实符合清朝统治的稳定，只要永历帝及其太子尚存，西南边境、东南沿海、夔东山区的抗清武装以及清统治区内的复明势力在心理上就有所归依，还存在一线复兴希望。

四月三十日，清廷经议政王、贝勒、大臣会议后，同意吴三桂相应进剿，由户部拨给兵饷三百三十万两。为了慎重起见，顺治帝派学士麻勒吉、侍郎石图前往云南，同吴三桂面商机宜。到这年八月十八日清廷终于决定采纳吴三桂的意见，任命内大臣、公爱星阿为定西将军，率领八旗兵由北京前往云南，会同吴三桂进兵缅甸捉拿永历帝，同时彻底摧毁西南边陲的抗清势力。

缅甸当局态度的转变，也给清廷以可趁之机。朱由榔带领随从进入缅甸时，他们对南明朝廷多少持有善意。后来看到清朝的统治已经基本稳定，不愿因为收留南明流亡政权开罪于中国的实际统治者。李定国、白文选一再进兵缅甸救主，弄成双方兵戎相见，缅甸当局从维护本国利益出发，决定转而配合清兵，消灭残明势力，以便保境安民。1661年（顺治十八年）正月初六日，缅甸国王莽达喇派遣使者来到云南，提出以交出永历帝为条件请清军合攻李定国、白文选部明军。吴三桂认为“虽机会甚佳，而时序已过”，不便出动大军，玩弄策略，只命永昌、大理守边兵至境上“大张旗鼓，号作先锋”，虚张声势借以牵制缅甸当局不要把永历帝送交李定国、白文选军。

1661年（顺治十八年，永历十五年）五月二十三日，缅甸国王的弟弟莽白在廷臣支持下发动宫廷政变，处死老国王，自立为王。新王派使者来向永历帝索取贺礼，这时永历朝廷飘泊异邦已经一年多了，坐吃山空，经费上业已陷入窘境，拿不出多少像样的贺礼。但是缅甸当局的意图显然不是为了得到财物，而是借仅仅具有象征意义的明朝皇帝致贺来增强自己在政治上的地位。永历君臣“以其事不正，遂不遣贺”。南明流亡政府的这种僵硬态度使原已不佳的与缅方关系更形恶化。七月初六日，缅甸大臣来访，当面责备道：“我已劳苦三载，老皇帝及大臣辈亦宜重谢我。前年五月，我王欲杀你们，我力保不肯。毫不知恩报恩”，说完怀恨而去。十六日，缅甸国王决定铲除永历随行官员，派人通知永历廷臣过江议事。鉴于双方关系紧张，文武官员心怀疑惧都不敢去。十八日，缅甸使者又来说：“此行无他故，我王恐尔等立心不臧，欲尔去吃咒水盟誓。尔等亦便于贸易。不然断绝往来，并日用亦艰矣。”永历廷臣明知其中有诈，即由世镇云南的黔国公沐天波答复道：“尔宣慰司原是我中国封的地方。今我君臣到来，是天朝上邦。你国王该在此应答，才是你下邦之理，如何反将我君臣困在这里。……今又如何行此奸计？尔去告与尔国王，就说我天朝皇帝，不过是天命所使，今已行到无生之地，岂受尔土人之欺？今日我君臣虽在势穷，量尔国王不敢无礼。任尔国兵百万，象有千条，我君臣不过随天命一死而已。但我君臣死后，自有人来与尔国王算账。”在缅方坚持下，大学士文安侯马吉翔、太监李国泰等提出要由黔国公沐天波一同前往，方能放心。沐氏为明、清及西南边境各邦国、土司重视的人物，马吉翔等认为有沐天波在场，不致变生意外。缅甸当局为实现计划勉强同意。次日黎明，马吉翔等传集大小官员渡河前往者梗之睹波焰塔准备饮咒水盟誓，仅留内官十三人和跛足总兵邓凯看守“行宫”。上午，文武官员到达塔下即被缅兵三千人团团围定。缅方指挥官员命人将沐天波拖出包围圈，沐天波知道变生肘腋，夺取卫士的刀奋起反抗，杀缅兵九人；总兵魏豹、王升、王启隆也抓起柴棒还击，终因寡不敌众，都被杀害。其他被骗来吃咒水的官员人等全部遇难，其中包括松滋王、马吉翔、马雄飞、王维恭、蒲缨、邓士廉、杨在、邬昌琦、任国玺、邓居诏、王祖望、杨生芳、裴廷谟、潘璜、齐应巽，总兵王自金、陈谦、龚勋、吴承爵，总兵改授通判安朝柱，锦衣卫掌卫事任子信、金书张拱极、丁调鼎、刘相、宋宗宰、刘广银、宋国柱等，内官李国泰、李茂芳、沈犹龙、李崇贵、杨强益等，吉王府官张伯宗等数十名官员。缅军谋杀明室扈从人员后，随即蜂拥突入永历君臣住所搜掠财物女子。朱由榔惊惶失措，仓卒中决定同中宫皇后自缢。侍卫总兵邓凯规劝道：“太后年老，飘落异域。皇上失社稷已不忠，今弃太后又不孝，何以见高皇帝于地下？”永历帝才放弃了自尽的打算。缅兵把永历帝、太后、皇后、太子等二十五人集中于一所小屋内，对其余人员及扈从官员家属滥加侮辱。永历帝的刘、杨二贵人，吉王与妃妾等百余人大都自缢而死。缅兵搜刮已尽时，缅甸大臣才在通事导引下来到，喝令缅兵：“王有令在此，不可伤皇帝及沐国公。”可是，沐天波已经在“吃咒水”时被击杀。

当时永历朝廷住地一片狼藉，尸横满地，触目惊心。缅甸官员请朱由榔等移往别处暂住；沐天波屋内尚有内官、妇女二百余人也聚作一处，“母哭其子，妻哭其夫，女哭其父，惊闻数十里”。经过这样一番彻底的洗劫，幸存人员已无法生活，附近缅甸寺庙的僧众送来饮食，才得以苟延残喘。二十一日，缅方把永历君臣原住地清理以后，又请他们移回居住，给予粮米器物。二十五日，又送来铺盖、银、布等物，传言：“缅王实无此意，盖以晋、巩两藩杀害地方，缅民恨入骨髓，因而报仇尔。”这只是在清兵到来以前，为防止永历帝自尽而编造的敷衍之辞。因为李定国、白文选引兵入缅目的是接出永历君臣，缅甸当局发兵阻挡，双方才互有杀伤。不过，缅甸当局拒绝把永历君臣送往李、白军中，必然是考虑到了中国当时的局势，清朝统治业已基本稳固，南明残存军队恢复中原无望，势必长期盘踞或转战中缅接境地区，把永历帝掌握在自己手中或引渡给清方，对于遏制南明军队在缅甸境内活动更为有利。所以，在明清交替之际中缅关系上出现的一些问题应该受到指责的不是缅甸当局，而是永历朝廷的决策流亡缅甸。

经过这番咒水之难，朱由榔真正成了孤家寡人，小朝廷实际不存在了，只有内地和沿边的一些复明势力仍然遥奉这位顾影自怜的天子。他受不了这个打击，病了一场，稍好一点时太后又病了。十一月十八日，朱由榔对总兵邓凯说：“太后复病，天意若不可挽回，鞑子来杀朕，使太后骸骨得归故土。当日朕为奸臣所误，未将白文选封亲王，马宝封郡王，以致功臣隳心，悔将何及？”这表明他对前途已经完全失望，剩下的只是悔恨与惆怅。