收复台湾以后，郑成功改台湾城为东都，开始了把台、澎经营为抗清基地的紧张活动。他亲自带领何斌、马信、杨祥、肖拱宸等人巡视新港、目加溜湾、肖垄、麻豆、大目降、大武垅、他里雾、半线等地。“见其土地平坦膏沃”，适合屯田养兵。当时台湾地广人稀，高山族同胞“计口而种，不贪盈余”，土地利用率很低，便于移民垦荒。在视察过程中，各处高山族同胞列队欢迎，更使他感到民风淳朴。他对高山族同胞“赐以烟、布，慰以好言”，严禁部卒侵犯他们的利益。视察归来以后，郑成功立即召集各提督、镇将和参军议事，在会上说：“大凡治家治国，以食为先。苟家无食，虽亲如父子夫妇，亦难以和其家；苟国无食，虽有忠君爱国之士，亦难以治其国。今上托皇天重庇，下赖诸君之力，得有此土。然计食之者众，作之者寡，倘饷一告匮，而师不宿饱，其欲兴邦固国恐亦难矣。故昨日躬身踏勘，揆审情形，细观土地，甚是膏腴。当效寓兵于农之法，庶可饷无匮，兵多粮足，然后静观衅隙而进取。”接着提出具体部署：“留勇卫、侍卫二旅以守安平镇、承天二处。其余诸镇，按镇分地，按地开荒。日以什一者了望，相连接应，轮流造更。是无闲丁，亦无逸民。插竹为社，斩茅为屋。围生牛教之以犁，使野无旷土，而军有余粮。其火兵则无贴田，如正丁出伍，贴田补入可也。其乡仍曰‘社’，不必易；其亩亦曰‘甲’，以便耕。一甲三十一戈二尺五寸，一戈东西南北四至长一丈二尺五寸。今归版图，亦以此为则，照三年开垦，然后定其上、中、下则，以立赋税。但此三年内，收成者借十分之三，以供正用。农隙，则训以武事；有警，则荷戈以战；无警，则负耒以耕。寓兵于农之意如此。”在台各镇当即遵命领兵前往指定地方开荒屯种。郑成功还“首崇文庙，次葺祠宫。岁修禋祀，时奉坛祀”，加强文化建设。

为了促进开发，加固根本，郑成功命令把将士和官员的家属送来台湾。这本来是一件好事，郑成功未免操之过急。在击败达素等统率进犯金、厦的清军以后，大陆沿海岛屿的局势比较稳定，收复台湾以后完全可以随着垦荒、建屋等开发过程的进展，鼓励将士和文官把家属逐步迁来台湾。开辟阶段，条件艰苦，对将士也应予以更多的关怀。郑成功急于求成，立令过严，“犯者虽亲信无赦”。大将马信建议“立国之初，宜用宽典”。郑成功却坚持己见，回答道：“立国之初，法贵于严，庶不至流弊。俾后之守者，自易治耳。”应当承认，郑成功面临紧迫的粮饷问题，不得不严加督责，但在许多方面一意孤行，造成严重恶果。史料记载：“以各社田土分水陆诸提镇，令各搬其家眷至东都居住，兵士俱令屯垦。初至，水土不服，瘴疠大作，病者十之七八，死者甚众。加以用法严峻，果于诛杀；府尹杨朝栋以其用小斗散粮，杀其一家；又杀万年县祝敬，家属发配。于是人心惶惶，诸将解体。”“正月，赐姓严谕搬眷，郑泰、洪旭、黄旭等皆不欲行。于是，不发一船至台湾；而差船来吊监纪洪初辟等十人分管番社，皆留住不遣。海上信息隔绝。”杨朝栋、祝敬用小斗散粮未必是私克入己，很可能是存粮不足，即便罪有应得，也不该牵及家小。至于强令驻守大陆沿海岛屿将士把家属送到台湾，则带有人质性质，意在防止诸将士叛投清方。这同明太祖朱元璋留诸将家属于京师、清廷命文武大员以子弟入宫为侍卫相似，是企图以亲属的安危来维系下级的忠贞，本不足取。何况，台湾那时的荒凉景况还难以同明初南京、清初北京相比。硬行推行这一措施，势必在一部分将士（特别是镇守金门、厦门、南澳等大陆沿海岛屿的将士）中引起抵触。人心不平，讹言也随之兴起。有人流传镇守南澳的忠勇侯陈豹（即陈霸）因不愿送家眷入台，已同清朝建藩于广东的平南王尚可喜通款投降。郑成功没有弄清真相，就轻率地下手谕给郑经和洪旭，令周全斌、杜辉、黄昌等带领舟师去南澳平叛。陈豹无以自明，率部卒乘船往虎门向清方投降。

1661年（顺治十八年）十月初三日，清廷见郑成功毫无受抚之意，把拘禁中的郑芝龙和他的儿子郑世恩、郑世荫等全家十一口“照谋叛律族诛”。消息传到台湾，郑成功深感悲痛，尽管他对此早有思想准备，父亲和无辜的弟弟、侄儿满门抄斩毕竟不能无动于衷。

1662年四月，林英从云南逃回，报告了永历帝在缅甸被清军俘虏，西南抗清武装只剩下李定国率领的残部退往边境地区的消息。这意味着东、西遥相呼应的局势已告结束，清廷将集中力量对付郑军。郑成功弄巧成拙，内心的悔恨可想而知。他的实力既不足以公开以隆武帝的继承人同清廷逐鹿中原，只好继续挂着没有永历帝的永历招牌，僻处一隅。不少史籍把郑成功说成是明朝的纯臣，对他和他的继承人存明朝“正朔”三十余年津津乐道。这种见解是比较肤浅的。对复明志士而言，永历朝廷覆亡即已心灰意冷，极少数随郑成功赴台的官绅、宗藩不过借此保住先世衣冠，几乎没有人把仍奉永历年号的郑氏集团作为复兴明朝的希望。郑成功一贯的思想是“东南之事我为政”，不奉近在咫尺的鲁监国而遥奉永历，并不是由于朱由榔在血统上近于帝室，而是欣赏“天高皇帝远”，江日升《台湾外纪》记载郑“经承父例，总兵以下皆自委任，如公、侯、伯及提督，必修表请封，然后出印谕”（二二一页）。所谓“修表请封，然后出印谕”不过是一种形式，等于左手写报告，右手批准，恩威自操，何等愉快。自然，郑成功除了尊帝虚礼以外，也真心实意地希望永历朝廷能够存在下去，这样既可以借朝廷名义吸引东南复明势力的支持，又可以利用永历朝廷支撑于西南牵制清军相当一部分主力。一厢情愿的如意算盘打得太精，结果事与愿违，使自己陷于进退失据的尴尬局面。饮下自己酿造的苦汁，无疑是导致郑成功晚年心理失去平衡、举动乖张的重要原因之一。

郑成功心中郁积的忧闷终于因为一件极小的事情像火山一样爆发了。世子郑经留镇厦门，同四弟的奶妈陈氏通奸生了一个儿子，这类事情在豪门大家中并不罕见。开初，郑经向父亲报告侍妾生了个儿子，郑成功因添孙高兴，赏了一点银物。不料，郑经的妻子是原兵部尚书唐显悦的孙女，虽“端庄静正，而不相得”。唐显悦为孙女鸣不平，写信给郑成功大加非难，内有“三父八母，乳母亦居其一。令郎狎而生子，不闻饬责，反加赏赉。此治家不正，安能治国乎？”郑成功正因复国无望积愤于心，唐显悦只顾泄私忿危言耸听，使成功“登时气塞胸膛。立差都事黄毓持令箭并画龙桶三、漆红头桶一，过金门与兄泰，同到厦门斩其妻董氏治家不严之罪，并其子经与其所生孙、乳母陈氏”。黄廷、洪旭、陈辉、王秀奇等守金、厦诸将接令后大为震惊，力图大事化小，和郑泰、黄毓商议，采取折衷办法，杀陈氏与所生婴儿，诸将联名上启代董夫人及郑经请罪。取得董氏和郑经同意后，即按此办理，由黄毓回台复命。郑成功坚持必须杀掉董夫人和郑经，解下自己的佩剑让黄毓到金门交郑泰执行。郑泰无奈，只好把黄毓送到厦门向郑经说明事处两难。郑经立即把黄毓拘禁起来，和金、厦文武官员商议对策。正在这时，蔡鸣雷从台湾来搬家眷，郑经等向他探问消息，蔡鸣雷因为在台湾有过失，怕受成功处罚，故意夸大其词，说藩主发誓要除掉董夫人和郑经，如果金、厦诸官拒不遵命就全部处斩，而且已有密谕给往南澳征陈豹的周全斌命他相机行事。金、厦文官武将一个个面面相觑，不知如何是好。洪旭说：“世子，子也，不可以拒父；请将，臣也，不可以拒君。惟泰是兄，兄可以拒弟。凡取粮饷诸物，自当应付，若欲加兵，势必御之。”郑泰同意后，即趁周全斌征南澳回厦门之机，将其拘捕，交援剿左镇黄昌监守。同时给郑成功送去诸将公启，启本中有“报恩有日，候阙无期”的话，明确地表达了金、厦诸将联合拒命的意思。郑成功阅信后，心中愤闷已极。五月初一日，他已感不适，仍每天登将台手持望远镜眺望澎湖方向有没有船来。直到初八日，完全绝望，气噎而死，享年三十八岁。

从1662年四月到六月，永历帝（朱由榔）及其太子、郑成功、李定国相继离开人世，标志着南明复兴最后一线希望的彻底幻灭。在这以后，郑经和坚持于夔东的抗清武装虽然仍以永历纪年，却没有多大号召力了。郑经继承父业为经营台湾作出了重大贡献，尽管他一直以复明相标榜，但他的功业显然不适合纳入南明史的范畴。